去势减缓性排头兵腺癌（CRPC）是排头兵腺癌最新进展情况的终末阶段中，，其主要win7驱动环境因素为雄刺激素多巴胺受体（AR）无线表现通道再重置。AR无线表现缓和剂（如恩杂鲁胺）虽能及时缓和CRPC最新进展情况，但耐药肺结核率高，已经是为诊疗制疗的基本点难处。

2025年10月23日，华中高校/山大齐鲁/四川高校合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探究最后

01.几组学研究设定ZDHHC2为重要因素

淀粉酶组、脂质组、棕榈酰化表达组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有利于CRPC生殖细胞在恩杂鲁胺冶疗后的盈利

02.ZDHHC2的转录控制

借助ChIP-Atlas感觉FOXA1、AR等能够调节使用ZDHHC2，ChIP-seq显视FOXA1在ZDHHC2开机子的占有率有效提升，而AR无文化差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均有效减小ZDHHC2的mRNA及球蛋白横向（图2E-H），过描述FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需结合起来TET2性能调节使用ZDHHC2，且TET2使用不依赖于其酶活（图2K-L）；且感觉FOXA1/CXXC5/TET2分手后复合物借助增加ZDHHC2开机子区H3K27ac横向，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC组织细胞中，ZDHHC2dna的转录层次上涨

03.ZDHHC2按照可抑制铁消失有利于抗药

ZDHHC2敲低的C4-2細胞淀粉酶组屏幕上屏幕上显示，铁身故首要驱动器系数ACSL4特殊调涨（图3C），脂质组屏幕上屏幕上显示脂质人体受损细胞代谢失调（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1加工处理（ZDHHC2调节剂）可特殊加大CRPC細胞的脂质过氧化的横向、MDA含磷量、脂质ROS，变少細胞杀灭（图3H-J）；ZDHHC2过表达方法可减小据此铁身故完成指标，长期保持线粒身型态（图3K-L）；铁身故调节剂（Lip-1）可改废恩杂鲁胺对灵敏CDX建模方法的抑瘤成果，证明格式铁身故是恩杂鲁胺辽效的首要介导各种因素。

图3 ZDHHC2确认可以抑制脂质过氮化合物物出现和铁消失，力促恩杂鲁胺抗药力

04.ZDHHC2能够 USP19加速ACSL4泛素-蛋白酶酶体分解

ZDHHC2仅决定ACSL4球血清含量（不决定mRNA），泛素-球血清酶体调节剂（MG132）可逆反应转ACSL4可吸附，而自噬调节剂（Baf-A1）未找到，认定书其改善依赖关系泛素化可吸附（图4A-C）；棕榈酰化球血清组选择到4个泛素有关的球血清，仅敲低USP19可消减ACSL4球血清含量（不决定mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4可以上下级帮助（GSTpull-down/PLA核验），凭借调节ACSL4的K48位泛素化缩短其半衰期（图4H-I、4O-Q）；靠前腺癌组建拜谱生物芯片表现ACSL4与USP19球血清含量正有关的，与ZDHHC2负有关的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2进行USP19带动ACSL4的泛素-蛋清酶体溶解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19随便联系，联系范围为ZDHHC2的东东助手（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT研究验证USP19存在的内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR需求界面显示，仅ZDHHC2敲除可重要拉低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过传达可增加其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化血清组及变动率研究验证，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变动率体棕榈酰化平均水平重要拉低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化克制其与ACSL4的结合起来

ZDHHC2过表述可以减少USP19与ACSL4的共同影响，TTZ1补救或ZDHHC2敲除则开展该影响（图6A-C）；USP19C152S转变体与ACSL4根据更强，可特殊开展铁死掉、升高恩杂鲁胺铭非理性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁死掉激发，证明格式ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特男人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会暗削其与ACSL4的充分效用，以致凭借调控铁阵亡来推进耐药理作用性

07.ZDHHC2克药物制剂TTZ1的治疗作用与可靠性

ZDHHC2敲除后，TTZ1没有反应ACSL4能力方向、铁伤亡统计指标及恩杂鲁胺的敏理智（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1的过敏/抗药人体细胞及恩杂鲁胺抗药PDX建模方法中，TTZ1可强势医治ACSL4能力方向、激活开通铁伤亡、对抗抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺合力在使用不反应小鼠身体重量、肾功用功用（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺加工后增强CRPC人体细胞的存活率

一篇文章个人心得体会

本探析根据去势抗击性企业腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性情况，利用两组学定量分析会发现棕榈酰变更酶ZDHHC2是关键性驱动安装血细胞因子，诱发恩杂鲁胺抗药性；探析团队合作的开发的ZDHHC2非特异朋友可抑注射剂TTZ1可在CRPC血细胞系和我们种类异种试管移植（PDX）模板中对抗恩杂鲁胺抗药性，得知ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是解决CRPC抗药性的要用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中不正确过展现，并调节铁牺牲制度图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱怪物可保证货品的常用面、水平管理体系最成熟全面的半胱氨酸修饰语品类货品的，有棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、硫化抹除、矿酸子巯基，1个了充沛的工程项目工作经验，四轮驱动一品类稿件刊出。充当脂质新陈消化吸收验测域的精耕细作者，拜谱怪物融合了全面的脂质新陈消化吸收解決情况报告构成:MLT4500中医学高通芯片骁龙量靶点药物脂质组、PLT5500值物高通芯片骁龙量靶点药物脂质组、靶点药物脂质组（2500+）、短链脂肪多多酸、矿酸子脂肪多多酸靶点药物新陈消化吸收组各种非靶点药物脂质组、喜爱咨询了解，相互合作共研!

选取文献资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考使用期刊论文有误，改正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）